Tiềm năng của một Thế hệ kháng sinh mới: Kháng sinh miễn dịch tác dụng kép - DAIAs (Dual-Acting Immuno-Antibiotics)

• Một số khái niệm:

• Isoprenoids rất quan trọng đối với tất cả các sinh vật, chúng duy trì sự ổn định của màng và hỗ trợ các chức năng cốt lõi như hô hấp.
• Enzym IspH, một enzym trong con đường tổng hợp metyl erythritol phosphat (MEP) của quá trình tổng hợp isoprenoid, cần thiết cho vi khuẩn Gram âm, mycobacteria và apicomplexans.
• HMBPP ((E) -4-hydroxy-3-metyl-but-2-enyl pyrophosphat), không được tạo ra trong động vật đa bào, ở người và các động vật linh trưởng, nó kích hoạt các tế bào T Vδ9Vδ2 gây độc tế bào ở nồng độ cực thấp.
• 

3 loại protein giết tế bào nhiễm bệnh và ký sinh trùng:

• Perforin mở lỗ đưa Granulysin và Granzyme vào tế bào bị nhiễm.
• Granulysin tấn công bề mặt của ký sinh trùng, đưa Granzyme vào nội bào
• Granzyme tạo ra superoxide và vô hiệu hóa quá trình bảo vệ oxy hóa enzym để tiêu diệt ký sinh trùng.
• Qúa trình này gọi là Microptosis (microbe-programmed cell death).

• Sơ lược về cơ chế kháng sinh DAIAs:

Tác động kháng khuẩn kép thông qua chiến lược kháng sinh miễn dịch tác dụng kép (DAIA): ức chế IspH.

Tác giả tập trung vào con đường methyl-d-erythritol phosphate (MEP) (hay non – mevalonate) để sinh tổng hợp isoprenoid, điều cần thiết cho sự tồn tại của hầu hết các vi khuẩn Gram âm và apicomplexans (ký sinh trùng sốt rét), nhưng lại không có ở người và động vật đa bào khác.

IspH là một enzym thiết yếu của con đường MEP (được tìm thấy trong vi khuẩn Gram âm, mycobacteria và ký sinh trùng apicomplexan), trong đó nó tạo ra IPP và DMAPP từ HMBPP. IspH không có trong con đường mevalonat (được tìm thấy ở người và các động vật đa bào phức tạp.

Con đường tấn công đầu tiên trong chiến lược DAIA : ức chế enzyme IspH, enzyme này chuyển hóa HMBPP thành isopentenyl pyrophosphate (IPP) và dimethylallyl pyrophosphate (DMAPP). IPP và DMAPP tạo thành các terpenoids, cần thiết cho quá trình tiền mã hóa protein, tổng hợp thành tế bào peptidoglycan và sản xuất quinon cho quá trình hô hấp.

Con đường tấn công thứ hai trong chiến lược DAIA: việc thiếu IspH gây ra sự hình thành HMBPP — một dạng phân tử liên quan đến mầm bệnh của vi khuẩn — kích thích các tế bào T Vγ9Vδ2  và tạo ra các protein gây độc tế bào perforin, granulysin và granzyme, dẫn đến microptosis.

Do đó, chất ức chế IspH sẽ tiêu diệt vi khuẩn trực tiếp, giống như các loại thuốc kháng sinh khác, nhưng cũng sẽ tiêu diệt vi khuẩn thông qua việc kích hoạt hệ thống miễn dịch. Theo tác giả việc tấn công trên hai phương diện khác nhau sẽ có tiềm năng trong việc chống lại sự đề kháng thuốc của vi khuẩn. Không giống như kháng sinh có nguồn gốc tự nhiên, không có chất ức chế IspH nào được phát hiện ở vi sinh vật, vì vậy ít có khả năng các cơ chế đề kháng (chẳng hạn như β-lactamase và macrolide esterase trong trường hợp của kháng sinh β-lactam và macrolide).

Đơn vị Dược lâm sàng - Thông tin thuốc Bệnh viện Đa khoa Tâm Trí Sài Gòn